Не упусти время! Цераксон

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения Цераксона для лечения острого церебрального инфаркта

Йошиаки Тазаки, Фумихико Сакай, Эйичи Отомо, Такаши Куцузава Токийский медицинский университет, Япония.

Stroke 1988; 19:211-216

Предпосылки и цель

Цераксон (ЦДФ-холин) - это предшественник холина, необходимый для синтеза фосфатидилхолина, являющегося одним из основных структурных компонентов клеточных мембран, которые при ишемии головного мозга разрушаются с образованием высокотоксичных веществ, таких, как свободные жирные кислоты и свободные радикалы. В экспериментальных моделях ишемии мозга на животных Цераксон предохранял мембраны нейронов от разрушения, ускоряя ресинтез фосфолипидов. Введение Цераксона также уменьшало степень повреждения клеток при ишемии за счёт подавления высвобождения свободных жирных кислот.

На основе данных фармакологических наблюдений в экспериментальных моделях нами было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для критической оценки терапевтической эффективности и безопасности лечения острого церебрального инфаркта препаратом Цераксон. Исследование было проведено с участием большого количества пациентов с надёжно установленным диагнозом и высокой достоверностью.

 Методы

Проспективное кооперативное исследование проводилось в соответствии с согласованным протоколом штатными невропатологами и нейрохирургами в 63 академических центрах по всей Японии в период с ноября 1982 по февраль 1985 г. К участию в исследовании были допущены 272 пациента в возрасте от 29 до 90 лет, страдавшие острым церебральным инфарктом. Среди них было 183 мужчины и 89 женщин. Пациенты, участвовавшие в исследовании, страдали лёгкими или умеренными расстройствами сознания, и все они были допущены к участию в исследовании не позднее, чем через 14 дней после мозгового приступа. Пациенты были случайным образом распределены по группам, в одной из которых пациенты получали Цераксон (1,000 мг в день, внутривенно, один раз в день, 14 дней), а в другой -плацебо (физраствор). 133 пациента получали Цераксон, и 139 - плацебо.

Распределение производил главный координатор исследования, который сам не знал, кому из пациентов какое воздействие он назначает. Оценку эффективности проводили по двум показателям:

Общий показатель безопасности (ОПБ) оценивали на основании наличия побочных эффектов (если таковые были), которые определялись по результатам лабораторных исследований или по наличию неблагоприятных клинических реакций. Общий показатель полезности (ОПП) определялся на основании обобщённой оценки эффективности и безопасности и оценки соотношения риск/польза при применении лекарства. Этот показатель имел шесть степеней и определялся путём кодирования оценок врача, основанных как на ПОУ (показатели общего улучшения), так и на ОПБ и использовался при каждой оценке. Общая оценка включала ПОУ и ОПП

Результаты

В 1 -й, 2-й и 3-й день различий уровня сознания между группами не было, но на 7-й и14-й день у пациентов, получавших Цераксон, было отмечено существенное улучшение. Коэффициенты улучшения были определены при окончательной оценке и составили 51% для группы, получавшей Цераксон и 33% для группы, получавшей плацебо. Различие было значимым.

Разница значения ПОУ (показатель общего улучшения) между группами в процессе лечения увеличивалась. На 2-й, 7-й и 14-й день в группе, получавшей Цераксон, значение ПОУ было существенно выше, чем в группе, получавшей плацебо. Улучшения были отмечены у 32% (42 из 131) и у 18% (24 из 131) пациентов на 7-й день и у 54% (68 из 125) и 29% (36 из 125) пациентов на 14-й день в группах, получавших Цераксон и плацебо соответственно. Коэффициенты улучшения при окончательной оценке составили 52% для группы, получавшей Цераксон и 26% для группы, получавшей Был выполнен многослойный анализ результатов, полученных при окончательной оценке значений ПОУ. Коэффициенты улучшения определённые, как количество пациентов с улучшениями, были существенно выше для всех проанализированных показателей в группе, получавшей Цераксон. Более высокое значение коэффициентов улучшения в группе, получавшей Цераксон в сравнении с группой, получавшей плацебо, не зависело от возраста или продолжительности болезни до начала лечения. Также было выполнено сравнение групп по значению ОПП (общий показатель полезности). Коэффициент эффективности лечения в группе также определялся, как количество пациентов, лечение которых было эффективным. Этот показатель также был лучше (47%) в группе, получавшей Цераксон, по сравнению с группой, получавшей плацебо (24%). Осложнения имели место у 4 пациентов в группе, получавшей Цераксон (печёночная дисфункция, п=3; почечная дисфункция, п=1) и у 11 пациентов в группе, получавшей плацебо (печёночная дисфункция, п=4; кожная сыпь, п=3; чувство жара п=1; дисфория п=1; анемия, п=1; почечная дисфункция, п=1). Ни у одного из пациентов с церебральным инфарктом не было никаких серьёзных побочных эффектов, связанных с применением Цераксона.

Заключение

Данное клиническое исследование имело целью изучение возможной эффективности лечения Цераксоном, которая оценивалась по степени улучшения уровня сознания при остром инсульте. В его задачи не входила оценка долгосрочных клинических последствий. Тем не менее, через 18 месяцев после инсульта была выполнена оценка состояния 267 пациентов с церебральным инфарктом, участвовавших в нашем исследовании. Было сделано сравнение между группами в отношении последующих инсультов с летальным исходом и смертей от сердечно-сосудистых заболеваний с использованием модели анализа выживания. Как показал этот анализ, в случае лечения церебрального инфаркта Цераксоном прогноз более благоприятен, чем для группы, получавшей плацебо. Такие показатели изучения отдалённых результатов обнадёживают и могут служить основанием для проведения дальнейших долговременных исследований роли Цераксона в медикаментозной терапии острого церебрального инфаркта.

Пероральное применение Цераксона при остром ишемическом инсульте. Анализ объединенных данных участников клинических исследований

 А. Давалос, X. Кастильо, X. Альварес-Сабин, Х.Х. Секадес, X. Меркадал, С. Лопес, Е. Кобо,  С. Уарач,

Д. Шерман, У.М. Кларк, Р. Лозано

 Stroke 2002; 33: 2850-7

 Предпосылки и цель

Ни для одного нейропротективного препарата пока не подтверждено влияние на исход острого инсульта. Цераксон (Цитиколин), был изучен во многих клинических исследованиях, давших положительные результаты. Нашей целью была оценка эффекта перорального Цераксона у больных с острым ишемическим инсультом путем объединения данных, полученных в разных клинических исследованиях. Мы выбрали в качестве основного показателя эффективности комбинированный показатель восстановления состояния больного через 3 месяца лечения: <1 балла по шкале тяжести инсульта Национального Института Здоровья США (NIHSS), <1 балла по модифицированной шкале Рэнкина и индекс Бартела >95 баллов; этот показатель анализировали с помощью уравнений общей оценки.

Методы

Был проведен систематический поиск всех проспективных, рандомизированных клинических исследований перорального Цераксона с двойным слепым плацебо-контролем в базе данных Medline, в Кохрановской библиотеке и в библиографической базе данных компании Феррер Групп. Из каждого исследования брали данные об индивидуальных больных, которые объединяли в один файл. Основными критериями включения данных были: подтверждение ишемического инсульта методами визуализации ЦНС, состояние >8 баллов по шкале NIHSS и предыдущее состояние <1 балла по модифицированной шкале Рэнкина. Были обнаружены 4 клинических исследования, в которых использовались дозы перорального Цераксона 500, 1000 или 2000 мг.

Результаты

Из 1652 включенных в исследования больных критериям включения в анализ удовлетворяли 1372 (583 получали плацебо, 789 - Цераксон). Частота восстановления состояния через 3 месяца лечения при применении Цераксона составляла 25,2%, а при применении плацебо -20,2% (отношение добавленных рисков (ОР) 1,33; ДИ95% 1,10-1,62; р=0,0034). Наибольшее отличие от плацебо наблюдалось при дозе Цераксона 2000 мг (частота восстановления 27,9%; ОР 1,38; ДИ95% 1,10-1,72; р=0,0043). Безопасность Цераксона была в целом такой же, как у плацебо.

Заключение

Пероральное применение Цераксона в первые 24 часа после развития инсульта средней тяжести или тяжелого инсульта увеличивает вероятность полного восстановления больных через 3 месяца.

Применение Цераксона (Цитиколина) для лечения нарушений умственной деятельности и поведения у пожилых больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения

 М. Фиораванти, М. Янаги

 Кохрановская база данных систематических обзоров: 2005 г., выпуск 2

 Предпосылки

Цераксон (Цитиколин) - это предшественник холина, необходимый для синтеза фосфатидилхолина -компонента клеточной мембраны, расщепляемого при ишемии мозга до свободных жирных кислот и свободных радикалов. Исследования на животных позволяют предположить, что Цераксон может защищать мембраны клеток путем ускорения синтеза фосфолипидов. Цераксон также может тормозить прогрессирование ишемического повреждения клеток путем подавления высвобождения свободных жирных кислот. Цераксон - это эндогенное вещество, в норме синтезируемое в организме. Когда то же вещество вводят в организм извне, его называют цитиколином. Цераксон в основном применяют для лечения ОНМК и последствий нарушения мозгового кровообращения. За многие годы клинического применения препарата произошла эволюция доз, способов введения, а также отбора больных, пригодных для лечения препаратом. Условия клинических исследований, включая длительность наблюдения, тяжесть нарушений и методы оценки эффекта, в разных исследованиях показали однонаправленные положительные результаты применения Цераксона. В европейских странах препарат часто назначают для лечения нарушений мыслительных функций, особенно если клиническая картина указывает на связь этих нарушений с нарушением мозгового кровообращения. Это определяет необходимость данного обзора. Благодаря влиянию на адренергическую и дофами-нергическую передачи сигналов в ЦНС Цераксон используется как вспомогательное средство лечения болезни Паркинсона.

Цели

Оценка эффективности Цераксона для лечения нарушений мыслительной функции, нарушений поведения и эмоциональных расстройств, связанных с хроническим нарушением мозгового кровообращения у пожилых больных.

Стратегия поиска

Исследования выявляли из последнего обновления специализированного Реестра Кохрановской группы по деменции и нарушениям мыслительной функции от 22 апреля 2004 г. Поиск проводили по ключевым словам Цераксон, ЦДФ-холин, цитиколин, цитидин-дифосфат холин, ди-фосфохолин. В этом Реестре содержатся сведения из всех основных медицинских баз данных и многих баз данных продолжающихся исследований. Этот Реестр регулярно обновляется.

Критерии отбора

В обзор включали все относящиеся к изучаемой проблеме рандомизированные исследования применения Цераксона с двойным слепым плацебо-контролем для лечения нарушений умственной деятельности, вызванных хроническим нарушением мозгового кровообращения.

Сбор и анализ данных

Два эксперта независимо просматривали отобранные исследования, извлекали и, по возможности, объединяли данные. Рассчитывали отношение добавленных рисков (ОР) или среднее различие с доверительными интервалами 95% вероятности (ДИ95%).

Основные результаты

В обзор включено 14 исследований. Во всех исследованиях было достаточно количественных данных для анализа. Участники разных исследований различались по возрасту, типу и тяжести заболеваний; в исследованиях участвовал широкий спектр больных - от пожилых с субъективно оцениваемыми нарушениями памяти до больных со слабым или умеренно выраженным нарушением мыслительных функций сосудистого происхождения, деменцией сосудистого происхождения, слабой или умеренно выраженной старческой деменцией. В 7 исследованиях срок наблюдения составлял 20-30 дней, в одном - 6 недель, в четырех- 2-3 месяца. Еще в одном исследовании препарат применяли непрерывно 3 месяца, а одно исследование было длительным, с 12-месячным наблюдением. Исследования различались также по дозе и способу применения препарата, критериям отбора больных и регистрируемым показателям. Приведены данные об оценке внимания, памяти, поведения, общего клинического состояния больных и переносимости препарата.

Выводы авторов

Получены объективные данные о положительном влиянии Цераксона на память и поведение как в краткосрочном так и долгосрочном аспектах. Данные о благоприятном влиянии на общее клиническое состояние более надежны, но этот эффект тоже ограничен длительностью исследований. Дальнейшие исследования Цераксона должны быть сконцентрированы на более длительном изучении эффектов у больных с диагнозами, установленными по общепринятым критериям, особенно у больных со слабым нарушением мыслительных функций сосудистого происхождения и с деменцией сосудистого происхождения.

Резюме

Имеются стастистически достоверные подтвержде­ния того, что Цераксон оказывает как краткосрочное так и долгосрочное положительное влияние на память и поведение пожилых больных с нарушением мыслительных функций, связанных с хроническим нарушением мозгового кровообращения. Такие больные могут реагировать на средства лечения деменции не так, как больные с болезнью Альцгеймера. Имеются некоторые данные о том, что Цераксон обеспечивает умеренное, но стабильное улучшение памяти и поведения этих больных. Однако эти данные ограничены относительно коротким сроком наблюдения в контролируемых клинических исследованиях, который во всех исследованиях, кроме одного, не превышал 3-х месяцев. Субъективная оценка состояния больных их врачами была стабильно положительной, и никаких примечательных побочных эффектов в исследо­ваниях не зарегистрировано.

Применение Цераксона при внутричерепных кровоизлияниях

Х.Х. Секадес, X. Альварес-Сабин, Р. Лозано, А. Давалос, X. Кастильо

Клиника университета Германе Триас и Пухоль, Бадалона, Испания.

Cerebrovascular diseases, 2006; 21: 380-385

Предпосылки и цель

Цераксон оказывал благоприятное действие в экспериментальных моделях внутричерепного кровоизлияния. Цераксон - это нейропротектор, оказывающий положительное влияние при ишемическом инсульте у людей и обладающий отличными показа­телями безопасности. Мы провели предварительное исследование для проверки безопасности и эффектив­ности применения препарата при внутричерепном кровоизлиянии у людей.

Методы

В этом предварительном исследовании с двойным слепым плацебо-контролем участвовали больные в возрасте 40-85 лет, которые до инсульта не нуждались в помощи, и которые были госпитализированы в течение 6 часов после появления симптомов острого первичного кровоизлияния в полушарие мозга в области над мозжечковым наметом. Диагноз должен был быть подтвержден методами визуализации ЦНС (КТ или МРТ). Исходная тяжесть инсульта должна была быть >8 баллов по шкале ком Глазго (GCS) и >7 баллов по шкале инсульта Национального института здоровья США (NIHSS). Больные в течение 2 недель получали плацебо или Цераксон (1000 мг каждые 12 часов перорально или внутривенно). Эффективность оценивали по доле больных, у которых через 3 месяца изменилось состояние по модифицированной шкале Рэнкина (mRS). Оценка безопасности проводилась по показателю количества появившихся неблагоприятных явлений (НЯ).

Результаты

В каждую группу было включено по 19 больных. Частота серьезных НЯ в двух группах больных была одинакова (по 4 больных в каждой группе). Среди больных, получавших плацебо, через 3 месяца 1 не нуждался в посторонней помощи (mRS < 2), а среди больных, получавших Цераксон, таких больных было 5 (отношение риска (ОР) 5,38; доверительный интервал 95% вероятности (ДИ 95%).

Заключение

Цераксон, является безопасным препаратом для применения при внутричерепном кровоизлиянии у людей, и обладает более высокой эффективностью по сравнению с плацебо, по показателю конечного исхода заболевания

Дозозависимое торможение развития инсульта при применении Цераксона: данные о нейропротективном действии при инсульте
 

С. Уарач, К. Харнетт (NINDS, Бетезда, США)

Stroke 2002; 33: 354

Предпосылки и цель

Несмотря на большое количество данных об объеме поражения мозга при инсульте, которые подтверждают концепцию нейропротективного действия, поток отрицательных результатов исследований нейропротективных препаратов поставил под сомнение значение этой концепции для лечения инсульта у людей. В двух клинических исследованиях (протоколы 010 и 018) изучалось влияние двух разных доз Цераксона (Цитиколина) на развитие инсульта. Результаты этих исследований были объединены для анализа дозовой зависимости торможения развития инсульта, что согласовалось бы с нейропротективным действием препарата.

Методы

В обоих исследованиях проводилось измерение объема очага клинически диагностированного ишемического инсульта в бассейне средней мозговой артерии: методом DWI в течение 24 часов после развития инсульта и методом T2WI через 12 недель. В обоих исследованиях клиническим эффектом считалось улучшение состояния по шкале NIHSS на >7 баллов. Измерения проводил централизованно один эксперт, не имевший клинической информации о больном и не знавший о проводимом больному лечении. Проводили многофакторный анализ объединенных данных. При анализе учитывали больных, для которых имелись как исходные данные, так и результаты МРТ через 12 недель: 103 больных, получавших Цераксон (41-500 мг/сут, 62-2000 мг/сут), и 111 больных, получавших плацебо. Зависимой переменной служил процент изменения объема очага поражения от исходного к 12-й неделе, а независимыми переменными - исходное состояние по шкале NIHSS и исследование (протокол 010 или 018).

Результаты

Обнаружено достоверное влияние дозы препарата на процент изменения объема очага поражения (р=0,015). Среднее увеличение этого показателя при применении плацебо, Цераксона 500 и 2000 мг составило соответственно 84,7 + 41,2%, 34,0 + 18,5% и 1,8 + 14,5%. При объединении результатов исследований уменьшение объема очага инсульта наблюдалось у 62,1% больных, получавших Цераксон, и у 53,2% больных, получавших плацебо. Клинический эффект наблюдался у 59,2% больных, получавших Цераксон, и у 57,7% больных, получавших плацебо.

Заключение

Эти результаты позволяют предположить дозозависимое торможение развития инсульта при применении Цераксона; изменение объема очага инсульта может быть более чувствительным показателем эффекта Цераксона, чем улучшение состояния по шкале NIHSS на >7 баллов.

Применение Цераксона (Цитиколина) при остром и подостром инсульте: перекрестный анализ данных

Дж. Л. Сейвер (Центр по лечению инсультов при Университете Калифорнии, Лос-Анджелес, США),

Дж.Вилтердинк (Университет Брауна, Провиденс, США)

Stroke 2002; 33: 353 (Mat. 27 ISC)

Предпосылки

Предшественник холина Цераксон проявлял нейропротективное действие в моделях острого инсульта у животных и усиливал нейрональную пластичность в моделях подострого инсульта. Этот препарат рутинно применяется в клинической практике во многих странах. Было проведено несколько исследований применения Цераксона (Цитиколина) при инсульте у людей. Целью данного анализа, проведенного Кохрановской группой по обзору данных об инсульте, был формальный перекрестный анализ результатов контролируемых клинических исследований для оценки риска и выгоды применения Цераксона при остром и подостром инсультеулюдей.

Методы

Был проведен систематический поиск в базах данных Medline, Embase и в Кохрановском специали­зированном Реестре контролируемых клинических исследований с целью выявления всех опубликованных контролируемых исследований применения Цераксона, начатого не позже, чем через 14 дней после развития ишемического или геморрагического инсульта. Два невропатолога, специализирующихся на лечении инсультов, составляли резюме публикаций.

Результаты

Было обнаружено 7 контролируемых исследований, в которых участвовали в общей сложности 1963 больных. Во всех исследованиях изучался Цераксон (Цитиколин), применяемый перорально или внутривенно в дозах от 500 до 2000 мг/сут. Согласно обобщенным данным всех исследований, применение Цераксона сопровождалось значительным снижением суммарного показателя смертности и частоты развития инвалидности при долгосрочном наблюдении: среди больных, получавших Цераксон и плацебо, частота этих явлений составила соответственно 54,6% (611/1119) и 66,4% (561/864) (отношение добавленных рисков (ОР) 0,64; доверительный интервал 95% вероятности (ДИ95%) 0,53-0,77; р<0,00001). Однако анализ гетерогенности эффекта дал положительный результат, и анализ вклада отдельных исследований позволил предположить, что гетерогенность обусловлена непропорциональным количеством небольших исследований, в которых получен сильный благоприятный эффект. Ограничение анализа четырьмя самыми крупными исследованиями (с количеством участников >100) значительно уменьшило разброс эффекта, который в целом стал меньше, но остался высоко достоверным: предшественник холина Цераксон - 54,8% (574/1048), плацебо - 64,7% (500/773) (ОР 0,70; ДИ95% 0,58-0,85; р=0,0003). Анализ безопасности не выявил неблагоприятного влияния исследуемого препарата на смертность больных к концу исследования: Цераксон - 14,8% (164/11105), плацебо -15,2% (127/834) (ОР 0,93; ДИ95% 0,72-1,21; р=0,6).

Заключение

Формальный перекрестный анализ исследований применения Цераксона при остром и подостром инсульте позволяет предположить выраженный благоприятный эффект этого препарата, который обеспечивает абсолютное уменьшение суммарного показателя смертности и частоты развития недееспособности при долгосрочном наблюдении на 10-12%.

Не упусти время !(видео)

Расскажите о статье друзьям или скормите ее принтеру

Онлайн-консультации Задать вопрос получите консультацию
у наших экспертов

Здоровье это просто

Полезное

Мужские страхи
и что с этим делать?