Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) и беременность

Этиология

Цитомегаловирус (ЦМВ) представляет собой ДНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Herpesviridae. Свое название он получил из-за того, что в гистологических препаратах инфицированных тканей часто обнаруживаются характерные крупные клетки, иногда напоминающие совиный глаз. ЦМВ инфицирует разнообразные ткани: клетки костного мозга, лимфатических узлов, печени, легких, желудочно-кишечного тракта, гениталий, крови, следствием чего является большое разнообразие клинических проявлений ЦМВИ.
ЦМВ обладает способностью к продолжительному латентному существованию в организме человека. Персистируя в организме, вирус может длительное время выделяться в окружающую среду. При развитии иммунодепрессивных состояний (вследствие интеркуррентных заболеваний, СПИД, назначения кортикостероидов, цитостатиков) ЦМВ может переходить из латентной в клинически выраженные формы. При реактивации вируса происходит его репликация с массированным выделением через слюну, мочу, грудное молоко, сперму, цервикальную слизь, создавая угрозу инфицирования окружающих. Наиболее активно выделение вируса происходит у инфицированных детей. Большая скученность и тесные контакты между детьми, наблюдаемые в детских садах, яслях, приводят к быстрому распространению инфекции среди всего детского коллектива. Кроме того установлена передача ЦМВ половым путем, при переливании крови и трансплантации органов. Наибольшее значение имеет трансплацентарная передача вируса от матери плоду.

Эпидемиология

ЦМВИ широко распространена в человеческой популяции. В зависимости от региона, социально-культурного уровня от 50 до 100 % взрослого населения инфицировано ЦМВ. Инфицированность детей, посещающих детские дошкольные учреждения, составляет 25-80 %. В развивающихся странах к 18 годам инфицируется до 99 % детей. В развитых странах эта цифра составляет 50 %. Чувствительными к инфицированию ЦМВ к своему репродуктивному возрасту остаются около 45 % женщин с высоким социально-экономическим статусом и 15 % — с низким. Наиболее распространенные пути инфицирования взрослых: 1) при контакте с выделениями инфицированных детей, включая воздушно-капельный путь, 2) половой. Ежегодно от 2 до 6 % женщин инфицируются ЦМВ.

Патогенез и клиника у взрослых

В 90 % случаев инфекция у взрослых протекает субклинически в латентной форме, у 10 % инфицированных может отмечаться температура, увеличение и болезненность печени. При этом может наблюдаться повышение числа мононуклеаров (лейкоцитов, моноцитов, лимфобластов), напоминающее картину инфекционного мононуклеоза. В отличие от последнего, при ЦМВИ отсутствует лимфаденопатия, тонзиллит. Генерализованная инфекция у взрослых с поражением легких, печени встречается редко и наблюдается лишь при состоянии иммунодефицита или медикаментозной иммуносупрессии. ЦМВ занимает одно из первых мест среди оппортунистических инфекций, развивающихся на поздних стадиях СПИД. С ЦМВИ связывают до 30 % гепатитов неясной этиологии.
Иммунная система инфицированного на внедрение вируса реагирует выработкой специфических антител. При первичном инфицировании характерна выработка большого количества IgM. По мере развития иммунного ответа титр IgM снижается, но при этом происходит значительный рост титра IgG. В дальнейшем IgG, достигнув максимума, снижается, но, в отличие от IgM, антитела класса IgG к структурным белкам ЦМВ продолжают оставаться в крови в положительных титрах на протяжении всей жизни. Реактивация инфекции приводит к увеличению титра IgG. При этом также имеет место повышение титра IgM, но оно не такое значительное, как при первичном инфицировании.

Патогенез и клиника у новорожденных

По современным данным, 0,5-2,5 % всех новорожденных имеют вирус при рождении и еще 3-5 % всех новорожденных получают его в перинатальный период.

Врожденная ЦМВИ

Риск внутриутробного инфицирования и характер поражения плода зависят от наличия антител у матери и срока инфицирования плода. При первичном инфицировании серонегативной беременной риск передачи вируса плоду составляет примерно 50 %. Материнские антитела к ЦМВ не обеспечивают полной защиты плода от ЦМВ, однако у серопозитивных беременных риск трансплацентарного проникновения вируса снижается более чем на порядок и составляет 1,4-2 %. Даже если инфицирование плода все же произошло, ребенок в большинстве случаев рождается без специфической патологии (латентная инфекция). Однако один из десяти таких детей в последующем может страдать от отдаленных последствий ЦМВИ (нарушение слуха, неврологические расстройства).
Манифестная форма имеет место примерно у 10 % детей, внутриутробно инфицированных ЦМВ. Заболевание протекает в виде генерализованной инфекции и характеризуется желтухой, увеличением печени и селезенки, геморрагическим синдромом. При этом отмечается уменьшение числа тромбоцитов, прогрессирующая анемия, увеличение числа ретикулоцитов. Интенсивность желтухи нарастает в течение первых двух недель и затем медленно, иногда волнообразно, снижается на протяжении 2-6 месяцев. Тяжелые неврологические осложнения встречаются только при первичной ЦМВИ у матери. Очаги энцефалита чаще располагаются в периваскулярных зонах больших полушарий. Здесь могут возникать участки некроза с последующим образованием кальцинатов. Последствием внутриутробного энцефалита могут быть микроцефалия, гидроцефалия и др. Изменения центральной нервной системы часто сочетаются с поражением глаз (хориоретиниты, катаракта, атрофия зрительного нерва). Очень часто при врожденной цитомегалии наблюдаются пневмонии и поражения почек. Смертность среди новорожденных с клиническими проявлениями инфекции достигает 30 %, а более чем у 90 % выживших отмечаются неврологические последствия, включая потерю слуха, умственную отсталость и патологию зрения. После клинического выздоровления дети могут выделять ЦМВ в течение многих лет.

Перинатальная цитомегаловирусная инфекция

приобретается в результате контакта ребенка с инфицированными цервикальными выделениями, грудным молоком или при введении препаратов крови, содержащих ЦМВ. В отличие от врожденной ЦМВИ признаки инфекции развиваются спустя 2 и более недель после родов. Риск и тяжесть перинатильной ЦМВИ во многом определяются наличием у новорожденного материнских специфических IgG, обладающих защитным действием. Контактировавшие новорожденные, имеющие антитела против ЦМВ, либо не инфицируются, либо симптомы инфекции отсутствуют (латентная инфекция). В противоположность этому у недоношенных новорожденных с отсутствием антител к ЦМВ контакт с вирусом почти всегда приводит к развитию тяжелых клинических форм заболевания. При приобретенной ЦМВИ у более старших детей энцефалит почти не встречается.

Диагностика

Лабораторная диагностика ЦМВ включает:

• цитоскопию – выявление гигантских клеток; выделение вируса в культуре;
• обнаружение вирусной ДНК;
• определение специфических антител.

В настоящее время наиболее точным и чувствительным методом определения антител является твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА), обеспечивающий определение как IgG, так и IgM. Определение IgG в динамике может дать наиболее убедительное и строгое доказательство первичного инфицирования беременной. Критерием этого является вираж ЦМВ-специфичного IgG от серонегативного к серопозитивному значению. Указанием на впервые приобретенную инфекцию также могут служить четырехкратное и более повышение уровня ЦМВ-специфичных IgG при сравнении образцов, взятых в острой фазе заболевания и в период выздоровления, а также наличие высокого титра ЦМВ-специфичных IgM. Текущая вирусемия у инфицированных может быть установлена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), либо другим прямым методом. У новорожденных эти методы являются основными для выявления внутриутробного и постнатального инфицирования. Диагноз врожденной ЦМВ-инфекции можно считать установленным, если в течение первых двух недель жизни ребенка удается выделить вирус из мочи, слюны или другого биологического материала. После двух недель жизни позитивные результаты культурального метода и ПЦР-анализа могут отражать как врожденную, так и перинатальную инфекцию.

Особенности УЗИ при обследовании плода: микро- и гидроцефалия, кистозные изменения или очаги кальцификации (некроз) в перивентрикулярной зоне мозга, ткани печени, плаценты; задержка роста плода, маловодие, асцит у плода, перикардиальный или плевральный выпот, гипоэхогенный кишечник, водянка плода.

Группы лиц, подлежащие обследованию на ЦМВИ

Женщины, планирующие беременность, а также беременные с целью выявления группы риска. Группа риска — это женщины, не инфицированные ЦМВ и не имеющие к нему антител (серонегативные). Для выявления группы риска проводится определение уровня специфического IgG в сыворотке крови. При отрицательном результате женщина относится к группе риска. Если в последние 2 месяца у женщины отмечалась температура, болезненность в области печени, или выявлен высокий титр IgG (1:800 и выше), то желательно также определить уровень IgM.

При положительном титре IgM рекомендуется отложить дату зачатия на 2-3 месяца. Всем обследуемым, у которых не выявляется положительный титр IgM, может быть рекомендовано зачатие.

Беременные из группы риска. На протяжении беременности рекомендуется 1 раз в три месяца определять уровень специфических IgM и IgG у беременных из группы риска.

Беременные с признаками острой ЦМВИ. При обращении беременной с признаками острой ЦМВИ (повышение температуры, увеличение размеров печени, ее болезненность, пневмония) необходимо установить, определяли ли у обследуемой ранее антитела к ЦВМ. Если у беременной ранее имелись специфические IgG, то риск развития острой ЦМВИ у плода невелик. В этом случае достаточно провести УЗИ плода. Если известно, что беременная относилась к группе риска, либо беременная ранее не обследовалась на наличие специфических антител, необходимо определить уровень IgG и IgM. Интерпретация результатов и действия врача представлены в таблице.


Новорожденные с признаками врожденной ЦМВИ. При подозрении у новорожденного ЦМВИ наиболее информативным исследованием является определение ДНК ЦМВ в биологических жидкостях новорожденного (слюна, моча) методом ПЦР. В качестве дополнительного исследования можно использовать определение уровня специфического IgM в сыворотке крови. Однако следует учитывать, что отсутствие анти-ЦМВ-IgM в крови новорожденного еще не свидетельствует об отсутствии инфицирования. В тех случаях, когда ребенок рождается с латентной инфекцией, и вирусемия отсутствует (ПЦР дает отрицательный результат), определение IgG в возрасте 6 месяцев и старше может быть единственным средством установления диагноза ЦМВИ. У неинфицированных детей уровень специфического IgG снижается до неопределяемых величин, в то время как у детей с ВУИ титр анти-ЦМВ-IgG не падает или даже увеличивается.

Рекомендации по ведению беременных и женщин, планирующих беременность


Беременные из группы риска (серонегативные) должны соблюдать определенные предосторожности, чтобы ограничить контакт с потенциальными источниками возбудителя. Если женщина в связи со своими профессиональными обязанностями вынуждена контактировать с детьми (воспитатель, нянечка, медсестра в детских дошкольных или медицинских учреждениях) ей должны быть даны рекомендации на срок беременности прервать или сменить работу. Беременные группы риска должны быть предупреждены о возможности инфицирования при незащищенных половых контактах, через слюну при поцелуях.


В случае доказанного первичного инфицирования беременной ЦМВ в I триместре рекомендуется прерывание беременности. При угрозе выкидыша не следует стараться сохранить беременность. Если первичное инфицирование беременной произошло во II триместре, необходимо провести дополнительное обследование плода: УЗИ, выявление ЦМВ в амниотической жидкости (амниоцентез + ПЦР; кордоцентез + определение IgM методом ИФА). При доказанном инфицировании плода – рекомендовать прерывание беременности. Исследуется эффективность применение для лечения беременных и новорожденных с ЦМВИ ганцикловира и препаратов специфических иммуноглобулинов.


При первичном инфицировании в III триместре, а также в случае реактивации ранее существующей инфекции рекомендуется наблюдение.


В случае трансфузионной терапии новорожденных, рожденных серонегативными матерями, должны использоваться препараты крови, проверенные на отсутствие ЦМВ.

Таблица. Интерпретация результатов серологического исследования на ЦМВ и действия врача