Наследственность и здоровье (вопросы и ответы)
Почему опасны и вредны кровнородственные браки?
Браки между близкими родственниками издавна считаются нежелательными и во многих странах запрещены законом и обычаями общества. Это известно, однако даже между отцом и дочерью или родным братом и сестрой инцестные связи встречаются намного чаще, чем принято считать. Браки же между дядей и племянницей, двоюродными или троюродными братом и сестрой довольно часты, хотя и являются предметом социальных и религиозных ограничений в Европе, Северной Америке и других регионах с христианскими традициями, а во многих традиционно исповедующих мусульманство азиатских популяциях им вообще отдается предпочтение. В нашей стране эти традиции все еще дают себя знать в республиках Средней Азии и Азербайджане.
В чем же заключается генетическая опасность таких браков? Если вспомнить, что рецессивные заболевания проявляются в семьях, где оба родителя являются носителями одного и того же вредного гена, эта опасность станет более понятной. Дело в том, что большинство известных рецессивных заболеваний встречается довольно редко, и случайное совпадение по носительству одного и того же генетического дефекта у обоих супругов также представляет редкое событие. Но если в брак вступают родственники, то вероятность такого совпадения резко увеличивается.
Объясняется это довольно просто. Ведь кровные родственники — это родственники, которые имеют по крайней мере одного, чаще двух, а иногда и большее число общих предков. Например, у двоюродных брата и сестры одни и те же дедушка и бабушка. А выше уже упоминалось, что каждый человек является носителем по крайней мере одного-двух вредных рецессивных генов. Поэтому тот патологический ген, который был у дедушки или бабушки, вполне мог передаться обоим их внукам, которые, следовательно, в этом случае будут носителями одного и того же вредного гена, полученного из общего источника.
Поэтому у детей от таких супружеских пар гораздо чаще обнаруживаются различные рецессивные заболевания, а беременности чаще кончаются самопроизвольными абортами и мертворождениями, чем в неродственных браках. С другой стороны, в отягощенных семьях отмечена четкая зависимость между частотой рецессивных заболеваний и кровнородственных браков: чем реже встречается заболевание, тем чаще родители больных детей оказываются кровными родственниками. И еще одна зависимость: чем ближе степень родства между супругами, тем выше опасность генетических осложнений для их потомства.
Почему гемофилией (как и цветовой слепотой) болеют только мужчины?
Своеобразный характер наследования этих заболеваний был подмечен людьми еще в древности. Например, в Талмуде содержатся сведения об опасности обрезания у тех мальчиков, чьи матери имели отцов или братьев с повышенной кровоточивостью. Говоря же языком современной генетики, если передача заболевания зависит от пола, такой тип наследования называется сцепленным с полом, или еще более строго, Х-сцепленным наследованием.
В данном случае речь идет об особой разновидности проявления рецессивных генов, которые находятся в одной из половых хромосом, а именно Х-хромосоме. У женщин в норме имеются две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Поэтому у женщин все гены Х-хромосомы парные, как и во всех других хромосомах, а у мужчин непарные, так как Y-хромосома не имеет общих генов с Х-хромосомой.
Рецессивные вредные гены, находящиеся в Х-хромосоме у женщин в гетерозиготном состоянии, естественно, не проявляют своего патологического действия. У мужчин же действие этих генов может проявляться, хотя при этом патологические гены не переходят в гомозиготное состояние как при обычном рецессивном наследовании, а находятся в «одинарной» дозе (так называемый половинный генотип). Проявляются же эти вредные гены потому, что в Y-xpoмосоме нет соответствующих им нормальных генов, которые не дали бы развиться заболеванию.
Подавляющее большинство Х-сцепленных заболеваний возникает тогда, когда мать является гетерозиготной носительницей измененного гена в одной из Х-хромосом. При этом никаких проявлений заболевания у матери нет, но каждый ребенок может получить от нее либо «больной», либо «здоровый» ген. Известно, что от отца наследуется или
Наследование, сцепленное с полом. На схеме — скрытое носительство патологического гена (слева) у матери. Заболевание передается 50% сыновей, а скрытое носительство — 50% дочерей
Х-хромосома, или Y-хромосома, девочка родится при наличии комбинации XX, а мальчик при комбинации XY. Если девочка получит «больной» ген от своей матери, она тоже станет носительницей заболевания, так как второй — «здоровый» ген, полученный от отца, не даст проявиться заболеванию. Но если «больной» ген попадет будущему сыну, то он заболеет.
Общие критерии наследования заболеваний, сцепленных с полом, следующие:
никогда не наблюдается передачи заболевания от отцов к сыновьям, поскольку сын никогда не наследует Х-хромосому от отца;
все дочери больного мужчины обязательно получают измененный ген и являются носительницами;
здоровые мужчины никогда не передают заболевание своим потомкам любого пола;
половина сыновей женщин, являющихся носительницами заболевания, будут больными, а половина — здоровыми;
половина дочерей женщин, носительниц заболевания, также будут носительницами.
Известно, что не бывает правил без исключений. Хотя Х-сцепленные заболевания и называются сцепленными с полом, однако в принципе возможно и появление больных женщин. Ведь теоретически можно провести аналогию с простым рецессивным наследованием и прийти к выводу, что гомозиготные по мутантному гену женщины будут больны точно так же, как и мужчины, с уполовиненным генотипом. Однако на практике это наблюдается исключительно редко. Поэтому последний критерий Х-сцепленного наследования таков:
больные гомозиготные женщины при Х-сцепленном наследовании являются исключением, которое наблюдается только в том случае, когда больной мужчина вступает в брак с носительницей того же заболевания.
В общем-то, при редких заболеваниях такие браки почти никогда не встречаются, но их вероятность опять-таки выше при кровном родстве мужа и жены. Действительное подтверждение этому нам довелось, наблюдать при исследованиях, проведенных в одном азербайджанском селении, где на протяжении нескольких поколений выявлялось много больных гемофилией. Большинство из них, конечно, составляли мужчины, но были и три явно больные женщины. Все они были дочерьми больных отцов, женатых на своих родственницах по материнской линии.
Что такое наследование по вертикали, по горизонтали и «ходом шахматного коня»?
При графическом изображений родословных (генеалогических древ) семей при заболеваниях с разным типом наследования можно заметить характерные особенности.
Так, в случае типичного доминантного наследования можно проследить прямую передачу заболевания от родителей к детям на протяжении нескольких поколений. Такой характер семейного накопления принято называть наследованием по вертикали.
В случае типичного рецессивного наследования, не зависящего от пола, заболевание чаще всего прослеживается только в одном поколении — у родных братьев и сестер. Это наследование по горизонтали.
И наконец, наиболее замысловатый рисунок имеют родословные с Х-сцепленными заболеваниями. По прямой нисходящей (в поколениях) линии могут чередоваться больные мужчины и их здоровые дочери, внучки, являющиеся, однако, носительницами патологического гена и вследствие этого имеющие больных сыновей.
Иначе говоря, по прямой нисходящей линии между двумя больными мужчинами обязательно должно быть одно или более промежуточных поколений здоровых женщин. Однако некоторые из этих здоровых носительниц в промежуточных поколениях имеют больных братьев (родных, двоюродных), относящихся к боковым нисходящим ветвям генеалогического древа. Вот почему если в родословной связать между собой больных мужчин разных поколений, то получается наследование «ходом шахматного коня».
Как возникают вредоносные гены?
Хотя основное свойство генов заключается в точном самокопировании, благодаря чему и происходит наследственная передача множества признаков от родителей к детям, свойство это не является абсолютным. Природа генетического материала двойственна. Гены обладают еще и способностью изменяться, приобретать новые свойства. Такие изменения генов называются мутациями. И именно мутации генов создают изменчивость, необходимую для эволюции живой материи, многообразия форм жизни. Мутации возникают в любых клетках организма, но передаваться потомству могут только гены половых клеток.
Причины мутаций заключаются в том, что многие факторы внешней среды, с которыми на протяжении жизни взаимодействует каждый организм, могут нарушать строгую упорядоченность процесса самовоспроизведения генов, хромосом в целом, приводить к ошибкам в наследовании. В экспериментах установлены следующие факторы, вызывающие мутации: ионизирующее излучение, химические вещества и высокая температура. Очевидно, что все эти факторы имеются и в естественной среде обитания человека (например, естественный фон радиации, космического излучения). Мутации существовали всегда как вполне обычное природное явление.
Будучи в своей сути ошибками в передаче генетического материала, мутации носят случайный и ненаправленный характер, то есть могут быть как полезными, так и вредными и относительно нейтральными для организма.
Полезные мутации закрепляются в ходе эволюции и составляют основу прогрессивного развития жизни на Земле, а вредные — снижающие жизнеспособность, являются как бы обратной стороной медали. Они и лежат в основе наследственных болезней во всем их многообразии. Мутации бывают двух типов: генные (на молекулярном уровне) и хромосомные (меняющие число или структуру хромосом на клеточном уровне). Как те, так и другие могут вызываться одними и теми же факторами.
Как часто возникают мутации? Часто ли появление больного ребенка связано с новой мутацией?
Если бы мутации возникали слишком часто, то изменчивость в живой природе преобладала бы над наследственностью и никаких устойчивых форм жизни не существовало бы. С очевидностью логика подсказывает, что мутации являются редкими событиями, во всяком случае намного более редкими, чем возможность сохранения свойств генов при передаче от родителей к детям.
Реальная частота мутаций для отдельных генов человека составляет в среднем от 1:10s до 1:108. Это значит, что примерно одна из миллиона половых клеток в каждом поколении несет новую мутацию. Или, другими словами, хотя это и упрощение, можно сказать, что на миллион случаев нормальной передачи гена приходится один случай мутации. Важно то обстоятельство, что, однажды возникнув, та или иная новая мутация может затем передаваться в последующие поколения, то есть закрепляться механизмом наследования, поскольку обратные мутации, возвращающие ген в исходное состояние, столь же редки.
В популяциях соотношение в численности мутантов и унаследовавших вредоносный ген от родителей (сегрегантов) среди всех больных зависит как от типа наследования, так и от их способности оставлять потомство. При классических рецессивных заболеваниях вредная мутация может незаметно передаваться через множество поколений здоровых носителей до тех пор, пока в брак не вступят два носителя одного и того же вредного гена, и тогда практически каждый такой случай рождения больного ребенка связан с наследованием, а не с новой мутацией.
При доминантных же заболеваниях доля мутантов находится в обратной зависимости от детородной способности больных. Очевидно, что когда заболевание приводит к ранней смерти или неспособности больных иметь детей, то наследование заболевания от родителей невозможно. Если же заболевание не сказывается на продолжительности жизни или способности иметь детей, то, наоборот, будут преобладать унаследованные случаи, а новые мутации будут редки по сравнению с ними.
Например, при одной из форм карликовости (доминантной ахондроплазии) по социальным и биологическим причинам размножение карликов значительно ниже среднего, в этой группе населения примерно в 5 раз меньше детей по сравнению с другими. Если принять средний коэффициент размножения в норме за 1, то для карликов он будет равен 0,2. Это означает, что 80% больных в каждом поколении — результат новой мутации, и только 20% больных наследуют карликовость от родителей.
При наследственных заболеваниях, генетически сцепленных с полом, доля мутантов среди больных мальчиков и мужчин также зависит от относительной плодовитости больных, но здесь всегда будут преобладать случаи наследования от матерей, даже при тех болезнях, когда больные вообще не оставляют потомства. Максимальная доля новых мутаций при таких летальных заболеваниях не превышает ’/з части случаев, поскольку на долю мужчин приходится именно одна треть Х-хромосом всего населения, а две трети их приходится на женщин, которые, как правило, бывают здоровыми.
Как часто возникают мутации? Часто ли появление больного ребенка связано с новой мутацией?
Если бы мутации возникали слишком часто, то изменчивость в живой природе преобладала бы над наследственностью и никаких устойчивых форм жизни не существовало бы. С очевидностью логика подсказывает, что мутации являются редкими событиями, во всяком случае намного более редкими, чем возможность сохранения свойств генов при передаче от родителей к детям.
Реальная частота мутаций для отдельных генов человека составляет в среднем от 1:10s до 1:108. Это значит, что примерно одна из миллиона половых клеток в каждом поколении несет новую мутацию. Или, другими словами, хотя это и упрощение, можно сказать, что на миллион случаев нормальной передачи гена приходится один случай мутации. Важно то обстоятельство, что, однажды возникнув, та или иная новая мутация может затем передаваться в последующие поколения, то есть закрепляться механизмом наследования, поскольку обратные мутации, возвращающие ген в исходное состояние, столь же редки.
В популяциях соотношение в численности мутантов и унаследовавших вредоносный ген от родителей (сегрегантов) среди всех больных зависит как от типа наследования, так и от их способности оставлять потомство. При классических рецессивных заболеваниях вредная мутация может незаметно передаваться через множество поколений здоровых носителей до тех пор, пока в брак не вступят два носителя одного и того же вредного гена, и тогда практически каждый такой случай рождения больного ребенка связан с наследованием, а не с новой мутацией.
При доминантных же заболеваниях доля мутантов находится в обратной зависимости от детородной способности больных. Очевидно, что когда заболевание приводит к ранней смерти или неспособности больных иметь детей, то наследование заболевания от родителей невозможно. Если же заболевание не сказывается на продолжительности жизни или способности иметь детей, то, наоборот, будут преобладать унаследованные случаи, а новые мутации будут редки по сравнению с ними.
Например, при одной из форм карликовости (доминантной ахондроплазии) по социальным и биологическим причинам размножение карликов значительно ниже среднего, в этой группе населения примерно в 5 раз меньше детей по сравнению с другими. Если принять средний коэффициент размножения в норме за 1, то для карликов он будет равен 0,2. Это означает, что 80% больных в каждом поколении — результат новой мутации, и только 20% больных наследуют карликовость от родителей.
При наследственных заболеваниях, генетически сцепленных с полом, доля мутантов среди больных мальчиков и мужчин также зависит от относительной плодовитости больных, но здесь всегда будут преобладать случаи наследования от матерей, даже при тех болезнях, когда больные вообще не оставляют потомства. Максимальная доля новых мутаций при таких летальных заболеваниях не превышает ’/з части случаев, поскольку на долю мужчин приходится именно одна треть Х-хромосом всего населения, а две трети их приходится на женщин, которые, как правило, бывают здоровыми.
Бывают ли отклонения от обычных правил наследования и с чем они связаны?
Да, бывают. Как исключение — иногда лишь в силу своей редкости, как, например, появление больных гемофилией женщин. Встречаются и чаще, но в любом случае отклонения обусловлены сложными и многочисленными взаимосвязями генов в организме и их взаимодействием с окружающей средой. По сути дела, исключения отражают все те же фундаментальные законы генетики, но на более сложном уровне.
Например, для многих доминантно наследуемых заболеваний характерна сильная изменчивость их выраженности, вплоть до того, что иногда симптомы заболевания у носителя патологического гена могут вообще отсутствовать. Это явление называется неполной пенетрантностью гена. Поэтому в родословных семей с доминантными заболеваниями иногда встречаются так называемые проскакивающие поколения, когда заведомые носители гена, имеющие как больных предков, так и больных потомков, практически здоровы.
В некоторых случаях при более тщательном обследовании таких носителей обнаруживаются хотя и минимальные, тертые, но вполне определенные проявления. Но бывает и так, что имеющимися в нашем распоряжении методами никаких проявлений патологического гена обнаружить не удается, несмотря на явные генетические доказательства того, что он есть у конкретного человека.
Причины этого явления изучены пока недостаточно. Считается, что вредный эффект мутантного гена может быть модифицирован и компенсирован другими, виешнесредовыми фактора-механизмы такой модификации и компенсации при тех или иных заболеваниях- неясны.
Бывает и так, что в некоторых семьях, в нескольких поколениях подряд передаются рецессивные заболевания так, что их можно спутать с доминантными. Если больные вступают в брак -с носителями гена того же заболевания, то половина их детей также наследует «двойную дозу» гена — условие, необходимое для проявления заболевания. То же самое может произойти и в следующих поколениях, хотя такая «казуистика» встречается только при многократных кровнородственных браках.
Наконец, не носит абсолютного характера и деление признаков на доминантные и рецессивные. Иногда это деление просто условно. Один и тот же ген можно в одних случаях считать доминантным, а в других — рецессивным.
Применяя тонкие методы исследования, нередко можно распознать действие рецессивного гена в гетерозиготном состоянии, даже у совершенно здоровых носителей. Например, ген серповидноклеточного гемоглобина в гетерозиготном состоянии обусловливает серповидную форму эритроцитов, что не сказывается на здоровье человека, а в гомозиготном приводит к тяжелому заболеванию — серповидно-клеточной анемии.
В чем отличие генных и хромосомных мутаций. Что такое хромосомные болезни?
Хромосомы являются носителями генетической информации на более сложном — клеточном уровне организации. Наследственные болезни могут быть вызваны и хромосомными дефектами, возникшими при образовании половых клеток.
Каждая хромосома содержит свой набор генов, располагающихся в строгой линейной последовательности, то есть те или иные гены располагаются не только в одних и тех же у всех людей хромосомах, но и в одних и тех же участках этих хромосом.
Нормальные клетки организма содержат строго определенное число парных хромосом (отсюда и парность находящихся в них генов). У человека в каждой клетке, кроме половых, 23 пары (46) хромосом. Половые клетки (яйцеклетки и сперматозоиды) содержат 23 непарные хромосомы — одинарный набор хромосом и генов, так как парные хромосомы расходятся в процессе клеточного деления. При оплодотворении, когда сперматозоид и яйцеклетка сливаются, из одной клетки (теперь уже с полным двойным набором хромосом и генов) развивается плод — эмбрион.
Но образование половых клеток происходит иногда с хромосомными «ошибками». Это мутации, приводящие к изменению числа или структуры хромосом в клетке. Вот почему оплодотворенная яйцеклетка может содержать избыток или недостаток хромосомного материала по сравнению с нормой. Очевидно, что такой хромосомный дисбаланс приводит к грубым нарушениям развития плода. Проявляется это в виде самопроизвольных выкидышей и мертворождений, наследственных болезней, синдромов, получивших название хромосомных.
Наиболее известным примером хромосомной болезни является болезнь Дауна (трисомия — появление лишней
К счастью, вероятность повторения в семье этой болезни и многих других хромосомных аномалий мала: в подавляющем большинстве случаев они обусловлены случайными мутациями. Кроме того, известно, что хромосомные мутации случайного характера чаще происходят в конце детородного периода.
Так, с увеличением возраста матерей увеличивается и вероятность хромосомной ошибки во время созревания яйцеклетки, и следовательно, такие женщины имеют повышенный риск рождения ребенка с хромосомными нарушениями. Если общая частота появления синдрома Дауна среди всех новорожденных детей составляет примерно 1:650, то для потомства молодых матерей (25 лет и моложе) она существенно ниже (менее 1:1000). Индивидуальный риск достигает среднего уровня к
А могут ли быть здоровыми люди, имеющие хромосомные аномалии?
Да, могут при некоторых типах хромосомных мутаций, когда изменяется не число, а структура хромосом. Дело в том, что структурные перестройки в первоначальный момент своего появления могут оказаться сбалансированными — не сопровождаться избытком или недостатком хромосомного материала.
Например, могут обменяться своими участками, несущими разные гены, две непарные хромосомы, если при разрывах хромосом, иногда наблюдающихся в процессе клеточного деления, их концы становятся как бы липкими и склеиваются со свободными фрагментами других хромосом. В результате таких обменов (транслокаций) число хромосом в клетке сохраняется, но так возникают новые хромосомы, в которых нарушен принцип строгой парности генов.
Другая разновидность транслокаций — склеивание двух практически целых хромосом своими «липкими» концами, в результате чего общее число хромосом уменьшается на одну, хотя потери хромосомного материала не происходит. Человек — носитель такой транслокации, совершенно здоров, однако имеющиеся у него сбалансированные структурные перестройки уже не случайно, а вполне закономерно приводят к хромосомному дисбалансу в его потомстве, поскольку существенная часть половых клеток носителей таких транслокаций имеет лишний или, наоборот, недостаточный хромосомный материал. Иногда такие носители вообще не могут иметь здоровых детей (правда, подобные ситуации исключительно редки). Например, у носителей подобной хромосомной аномалии — транслокации между двумя одинаковыми хромосомами (скажем, слияние концов той же
Носители транслокаций других типов могут иметь и здоровое потомство. Однако существует риск хромосомного дисбаланса, приводящего к грубой патологии развития в потомстве. Этот риск для потомства носителей структурных перестроек существенно выше, чем риск появления хромосомных аномалий в результате случайных новых мутаций.
Кроме транслокаций, существуют и другие типы структурных перестроек хромосом, приводящих к сходным негативным последствиям. К счастью, наследование хромосомных аномалий с высоким риском патологии встречается в жизни намного реже, чем случайные хромосомные мутации. Соотношение случаев хромосомных болезней среди их мутантных и наследственных форм, примерно 95% и 5% соответственно.
Что такое наследственная предрасположенность к болезням?
Такие наиболее распространенные хронические недуги, как язвенная болезнь желудка и
Считается, что все эти заболевания и врожденные пороки развития, занимающие наибольшее место в патологии человека, практически всегда являются результатом сочетанного действия, генетических и средовых факторов. Это означает, что одного только наследственного влияния недостаточно для развития таких болезней, впрочем, как и лишь одного влияния факторов окружающей среды. Гены, составляющие фон наследственной предрасположенности к болезни, как и средовые факторы, приводящие к реализации этой предрасположенности, сами по себе не вредны, действие их носит множественный характер, а вк. чпд каждого в суммарный эффект может быть самым незначительным.
Наследственная предрасположенность к таким «ненаследственным» болезням представляет собой неблагоприятную комбинацию самых обычных патологически не измененных полиморфных генов человека.
Индивидуально у конкретного больного заболевание или врожденная аномалия проявляются в том случае, если сумма неблагоприятных генетических и средовых факторов превышает некоторое пороговое значение. Этот пороговый механизм, а его можно образно сравнить с той последней соломинкой, которая ломает спину верблюду, является мерой перехода количественных неблагоприятных изменений в качественные. Если. измерить, например, содержание холестерина в крови у большого числа людей, отобранных случайным образом, получится непрерывный ряд индивидуальных значений, но только у тех людей, содержание холестерина в крови которых превышает некий критический уровень, могут развиваться признаки атеросклероза и сердечно-сосудистые заболевания.
" Важно то обстоятельство, что в отличие от болезней, определяемых мутацией одного гена (когда все обладатели патологического генотипа больны, а с нормальным генотипом здоровы), при болезнях с наследственной предрасположенностью нет такого четкого разделения. Иначе говоря, не бывает людей абсолютно предрасположенных и абсолютно не предрасположенных, например, к атеросклерозу или к язвенной болезни желудка.
Заболеть может любой человек: та или иная предрасположенность есть у всех людей, варьирует только степень ее (число генов предрасположенности). Такой тип наследования заболеваний называется многофакторным, или полигенным, причем точное число генов в комбинации, обусловливающей предрасположенность, никогда неизвестно (ни в целом для конкретного заболевания, ни для отдельно взятого больного). Понятно, что в большинстве случаев заболевание проявляется у людей с высокой наследственной предрасположенностью, а это и означает опасность обладания большим числом генетических факторов риска.
Конечно, и люди с низкой наследственной предрасположенностью тоже заболевают (хотя и очень редко), как правило, при очень неблагоприятных воздействиях внешней среды. Таким образом, речь идет о полигенных многофакторных заболеваниях, когда генотип больного невозможно установить точно, почему и судят о нем лишь косвенно, по таким признакам, как возраст в период проявления заболевания, тяжесть его, степень семейного накопления (число больных родственников).
Чем раньше проявилось подобное заболевание у конкретного больного и чем тяжелее оно протекает, наконец, чем больше у него имеется больных родственников, тем выше генетическая предрасположенность и соответственно риск наследования для будущих детей в этой семье. Вот и еще одно важное отличие многофакторных заболеваний от строго наследственных: если риск возрастает при увеличении числа больных в семье в первом случае, то во втором он остается неизменным (подбрасываемая монета памяти не имеет).
Обращаясь к аналогиям, связанным со случайным характером наследования генов и с вероятным проявлением генетических заболеваний, многофакторное полигенное наследование можно сравнить со спортлото: угаданная определенная комбинация номеров будет соответствовать порогу предрасположенности к заболеванию, а увеличение тяжести болезни — числу угаданных номеров.
как распознать формирующуюся наследственную предрасположенность к тяжелой болезни?
Поскольку предрасположенность формируется множеством генов со слабым индивидуальным вкладом каждого из них, составить полный и качественный генетический «портрет» предрасположенности к тому или иному заболеванию невозможно. Однако возможно распознать некоторые гены, «маркирующие» то или иное заболевание, путем выявления связей (ассоциации) их с генетическими признаками. Известно, в частности, что многие аутоиммунные заболевания ревматического круга ассоциируют со специфическими антигенами (групп крови и лейкоцитов).
Например, у больных анкилозирующим спондилитом лейкоцитарный антиген В 27 встречается во много раз чаще чем у здоровых, а обладатели этого антигена заболевают спондилитом в сто с лишним раз чаще по сравнению с другими людьми. И все же этот антиген далеко не исчерпывает всей предрасположенности к заболеванию анкйлозирующим спондилитом, речь идет лишь об относительном увеличении риска по отношению к обычному уровню. Если же говорить об абсолютном уровне риска заболеть анкилозирующим спондилитом, то для обладателей антигена. В 27 он не превышаете%. Величина действительно почти в 100 раз превышает среднюю частоту заболеваний, в то же время она свидетельствует о том, что 95% людей, обладающих антигеном В 27, никогда не заболевают анкилозирующим спондилитом.
Считают, что в основе предрасположенности к ревматическим заболеваниям (ассоциации с антигенами лейкоцитов и групп крови) лежит сходство этих антигенов с антигенами ряда микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания человека. Это сходство может означать запоздалую и извращенную реакцию иммунной системы на чужеродные антигены, сопровождающуюся выработкой антител к собственным тканям организма человека, что и ведет к аутоиммунным поражениям. Примеров подобных ассоциаций известно довольно много, хотя далеко не всегда ясны их биологические механизмы. Часто ассоциация распознается только статистически.
Можно ли прогнозировать наследственную предрасположенность в семьях?
Невозможность в таких случаях точно определить генотип, дать надежный, теоретически обоснованный прогноз для детей, братьев и сестер или других родственников больного, оценить риск теоретически не является непреодолимой. При многофакторных заболеваниях для прогноза необходимы эмпирические данные о частоте заболевания у местного населения и среди определенных категорий родственников больных. Полученные в практических исследованиях цифры служат основой в прогнозировании. Если генетики располагают к тому же данными о соотношении генетических и средовых факторов при данном заболевании, об ассоциациях с маркерными признаками, то риск может рассчитываться уже на основе сложных математических методов, требующих применения мощной вычислительной техники. Такие расчеты, несмотря на их трудоемкость, позволяют получить индивидуализированные оценки риска, более точные по сравнению с сильно усредненными эмпирическими данными.
Все ли органы и системы затрагивают наследственные болезни? Почему имеются различия в тяжести их проявления?
Поскольку все органы и функции организма находятся под контролем генетического аппарата, то и мутации генов имеют многообразные последствия. Врачам-генетикам приходится сталкиваться фактически со всем спектром патологии человека. Это и пороки развития разных органов, и снижение умственных способностей, и глухота, слепота, и эндокринные расстройства, болезни крови и многие другие отклонения от нормы. Множество наследственных болезней, уже описанных в специальной литературе, затрагивают все системы органов человека.
И тяжесть проявления разных наследственных болезней многообразна, варьирует в широчайших пределах. Наследственную природу имеют такие незначительные и легко устранимые дефекты, как шестипалость и сращение пальцев (полидактилия и синдактилия). На другом полюсе находятся тяжелейшие пороки развития, несовместимые с жизнью, приводящие к выкидышам и мертворождениям. Но, пожалуй, наиболее тяжелыми и печальными по своим последствиям являются болезни, с которыми дети рождаются внешне совершенно здоровыми и даже могут какое-то время развиваться нормально. Но со временем наступают необратимые сдвиги в умственном или физическом развитии, приводящие к тяжелой инвалидности или преждевременной смерти.
Поскольку даже простое перечисление и краткое описание основных симптомов наиболее распространенных наследственных болезней заняло бы слишком много места, интересующимся читателям рекомендуется обращаться к специальной справочной литературе, а здесь ограничимся фотографическими иллюстрациями небольшого числа болезней, включающих как частые, так и редко встречающиеся хромосомные и генные заболевания.
Следует знать еще о некоторых общих особенностях проявления наследственных заболеваний. Наряду с моносимптомными болезнями, такими, как врожденная глухота, или слепота, или несвертываемость крови, известно очень большое число болезней иного рода: когда мутация одного гена приводит к множественным нарушениям в различных системах органов. Например, при синдроме Марфана мутантный ген вызывает и скелетные аномалии, и пороки сердечно-сосудистой системы, и дефект фиксации хрусталика глаза. Часто при хрупкости костей наблюдаются также яркая голубая окраска склер и снижение слуха за счет сращения слуховых косточек в среднем отделе уха. Такое свойство гена вызывать множественные поражения разных органов называется плейотроп-ным эффектом.
Другой примечательной особенностью целого ряда наследственных болезней является разнородность причин их при выраженном внешнем сходстве. Это явление называется генетической гетерогенностью. Например, установлено, что существует не одна, а несколько разновидностей врожденной (рецессивной) глухоты. Заболевание это внешне протекает совершенно одинаково, но контролируется разными патологическими генами у разных людей. Установлено это на основе анализа потомства от браков двух глухих родителей (известно, что такие браки часто заключаются по социальным причинам).
Так, если у обоих супругов имеется врожденная рецессивная глухота (а это можно установить по типичному характеру родословной), то теоретически следует ожидать, что все дети в таких браках будут больны, как и их родители, то есть уровень риска достигает 100%. Однако на практике в части таких семей все дети рождаются здоровыми. Это можно объяснить только тем, что у отца и матери заболевание вызвано разными патологическими генами. Следовательно, дети их являются двойными (гетерозиготными) носителями, у которых оба патологических гена в одинарной дозе не могут проявить своего действия.
Подобная гетерогенность характерна не только для глухоты, но и для альбинизма и многих других наследственных болезней, в том числе обмена веществ.
Излечимы ли наследственные болезни?
Однозначного ответа этот вопрос не имеет, потому что среди великого множества наследственных болезней есть и легкие, и тяжелые, но поддающиеся лечению, и неизлечимые. В принципе для излечения заболевания важно не столько его происхождение — наследственное или ненаследственное, сколько сама возможность воздействовать на механизмы развития болезни.
Подходы к лечению наследственных заболеваний носят самый разнообразный характер и включают практически весь арсенал современной медицины. Например, при многих врожденных пороках развития возможно хирургическое лечение, причем в значительной части случаев дефекты устраняются полностью. При наследственных нарушениях обмена веществ иногда достаточно исключить из пищи некоторые продукты, как развитие заболевания может приостановиться или вовсе прекратиться. Такое назначение специальных диет исключает накопление в организме токсических продуктов нарушенного метаболизма, а в результате развитие ребенка нормализуется. При эндокринных болезнях нередко дает хороший лечебный эффект заместительная гормональная терапия. При наследственной кровоточивости эффективны препараты, повышающие свертываемость крови, в частности при гемофилии, — антигемо-фильный глобулин.
Эти и многие другие примеры свидетельствуют о том, что мнение о фатальной обреченности больных с наследственными болезнями постепенно становится все менее и менее обоснованным. Необходимо помнить, что лечение может быть эффективным только в случае своевременного его назначения, а это возможно при ранней диагностике заболеваний, пока в организме не наступили необратимые изменения.
Однако все еще очень многие наследственные болезни лечатся плохо или вообще не поддаются лечению. Многие больные являются пожизненными инвалидами или умирают гораздо раньше срока, отпущенного природой людям.
Лечение большинства таких заболеваний носит только симптоматический характер, не устраняя основных звеньев патологического процесса. Перспективы же направленного изменения мутантных генов (их контроля), или по крайней мере компенсации их нарушенных функций, еще далеки от практического применения. Поэтому на современном этапе более эффективно профилактическое направление борьбы с наследственными болезнями — предупреждение появления больных.
