Ищете врача или клинику? Поможем найти!

Проблема выбора диуретика в практике кардиолога

Проблема выбора диуретика в практике кардиолога

Зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 

Регистрационный номер ПИ № ФС77-42485 от 01.11.2010г. 
 
Арутюнов Григорий Павлович – д.м.н., профессор, проректор по лечебной работе Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова (РНИМУ), зав. кафедрой терапии Московского факультета РНИМУ, заместитель председателя Всероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН), член президиума Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), член президиума Российского научного медицинского общества терапевтов, член Европейского общества кардиологов 
ПроблеМа выбора диуреТика в ПракТике кардиолога 
 
Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова 
 
Диуретики - это препараты, увеличивающие объем выделяемой мочи и экскрецию натрия. В этой связи диуретики используются для выведения избытка жидкости у пациентов с артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью и циррозом печени. 
Традиционно классификация диуретиков основывалась на различных принципах -точке приложения эффекта (петлевые диуретики); химической структуре (тиазидные диуретики); влиянию на выделение калия (калийсберегающие диуретики). 
 
Различают 6 классов мочегонных препаратов: ингибиторы карбоангидразы, осмотические диуретики, блокаторы натриевых каналов, тиазидные диуретики, блокаторы минералокортикоидных рецепторов, петлевые диуретики, из которых активно применяют в кардиологии последние 3 класса. 
 
1. Тиазидные диуретики (ингибиторы ко-транспорта Na+ - Cl-
 
Механизм действия: Под действием тиазидных диуретиков происходит подавление
реабсорбции в проксимальных канальцах и блокирование транспорта NaCl в дистальных. 
 
Фармакокинетика 
Гидрохлоротиазид - биодоступность при приеме внутрь 70%, период полувыведения - 2,5 часа, выводится почками; индапамид - биодоступность при приеме внутрь 93%, период полувыведения 14 часов, метаболизируется.
 
Побочные эффекты, противопоказания и лекарственные взаимодействия 
Тиазидные диуретики изредка вызывают побочные реакции со стороны ЦНС (головокружение, головную боль, парастезию, ксантопсию, слабость), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (снижение аппетита, тошнота, рвота, кишечная колика, понос, запор, холецистит, панкреатит), кроветворения, кожи (фотосенсибилизация, сыпь). Эти препараты чаще, чем другие гипотензивные средства (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, альфа1-адреноблокаторы) вызывают некоторое снижение потенции.
 
Наиболее тяжелые побочные эффекты тиазидных, как и петлевых диуретиков, связаны с нарушением водно-электролитного баланса. К ним относят уменьшение объема внеклеточной жидкости, артериальную гипотонию, гипокалиемию и гипонатриемию, гипохлоремию, метаболический алкалоз, дефицит магния, гиперкальциемию и гиперурикемию. 
 
Тиазидные диуретики снижают толерантность к глюкозе, из-за чего в ряде случаев может манифестировать сахарный диабет. Механизм до конца не известен, но, предположительно, снижается секреция инсулина и нарушается метаболизм глюкозы. 
 
Тиазидные диуретики могут повышать уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), общего ХС, триглицеридов (ТГ). Они противопоказаны при аллергии к препаратам, содержащим сульфонамидную группу. Эффективность тиазидных диуретиков может снижаться при приеме внутрь нестероидных противовоспалительных средств, анионообменных смол, которые уменьшают всасываемость диуретиков. На фоне гипокалиемии, возникающей при лечении тиазидными диуретиками, риск развития тахикардии типа пируэт возрастает. Таким образом, вероятно, во многих случаях причиной пируэтной тахикардии у больных, принимающих хинидин, был дефицит K+, вызванный тиазидными диуретиками. 
 
Применение 
В кардиологической практике тиазидные диуретики используют в лечении отеков при сердечной недостаточности. Почти все тиазидные диуретики не эффективны при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30-40 мл/мин. 
 
Тиазидные диуретики снижают артериальное давление (АД) при артериальной гипертензии (АГ), увеличивая крутизну кривой АД-натрийурез, и поэтому их широко назначают в качестве монотерапии или компонента комбинированной терапии АГ. Кроме того, они взаимно усиливают эффект других гипотензивных препаратов. Но назначение их без препаратов калия может увеличить риск наступления внезапной смерти. При превышении максимальной эффективной дозы возрастает тяжесть побочных эффектов, поэтому при лечении АГ рекомендуются к применению именно низкие доза препаратов. 
 
2. Блокаторы минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики) Спиронолактон -наиболее известный представитель этого класса препаратов. 
 
Фармакокинетика 
Спиронолактон всасывается примерно на 65%, активно метаболизируется (в том числе и при первом прохождении через печень), подвергается кишечно-печеночному круговороту, в значительной степени связывается с белками плазмы, имеет короткий период полувыведения - около 1,6 часа. 
 
Побочные эффекты, противопоказания и лекарственные взаимодействия 
Как и другие калийсберегающие диуретики, спиронолактон может вызвать угрожающую жизни гиперкалиемию, поэтому он противопоказан при гиперкалиемии и высоком риске ее развития, обусловленном заболеваниями или приемом лекарственных препаратов. У больных с циррозом печени спиронолактон может вызвать метаболический ацидоз. Салицилаты могут уменьшать канальцевую секрецию канренона (активный метаболит спиронолактона) и мочегонное действие спиронолактона, а последний может влиять на клиренс сердечных гликозидов. 
 
Молекула спиронолактона содержит стероидное ядро, из-за чего он может вызывать гинекомастию, импотенцию, снижение полового влечения, гирсуитизм, огрубление голоса, нарушения менструального цикла. Кроме того, при его приеме иногда возникают понос, гастрит, желудочное кровотечение, язвы желудка (они же являются противопоказанием). Влияние на ЦНС может проявляться сонливостью, заторможенностью, атаксией, спутанностью сознания, головной болью. У некоторых больных возникает сыпь, редко - гематологические осложнения. У больных, длительно принимающих спиронолактон, отмечены случаи развития рака молочной железы (механизм не известен). В высоких дозах он вызывает злокачественные новообразования у крыс. Пока не ясно, обладает ли спиронолактон в терапевтических дозах канцерогенным действием. 
 
Применение 
Спиронолактон, как и другие калийсберегающие диуретики, часто сочетаются с тиазидными или петлевыми диуретиками при лечении отеков и АГ. В результате отеки быстро исчезают, а калиевый баланс почти не меняется. В кардиологической практике спиронолактон показан прежде всего при рефрактерных отеках на фоне вторичного гиперальдостеронизма (при сердечной недостаточности). Показано, что добавление спиронолактона к стандартной терапии помогает значительно снизить смертность и риск развития осложнений у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III-IV функциональных классов (ФК).
 
3. Петлевые диуретики 
Все препараты этой группы блокируют ко-транспорт Na+-K+2Clв толстом сегменте восходящей части петли Генле, из-за чего их часто называют петлевыми диуретиками. Примерно 65% отфильтровавшегося натрия реабсорбируется в проксимальных канальцах, но диуретики, которые подавляют его реабсорбцию только на этом уровне малоэффективны: даже если в канальцах и остается высокая концентрация натрия, значительная его часть успешно реабсорбируется в толстом сегменте петли Генле. Также малоэффективны и диуретики, действующие на более дистальных уровнях нефрона, так как до них доходит лишь малая часть отфильтровавшегося натрия. Итак, действенность петлевых диуретиков в толстом сегменте восходящей части петли Генле, обусловлена 2 факторами -в норме здесь реабсорбируется 25% отфильтровавшегося натрия, а способность дистальных отделов нефрона к реабсорбции натрия недостаточна. 
 
Химические свойства 
Петлевые диуретики значимо различаются друг от друга по химическому строению. Фуросемид, буметанид, азосемид, пиретанид, трипамид содержат сульфонамидную группу, этакриновая кислота является производным феноксиуксусной кислоты, иная структура у музолимина. Торасемид является производным сульфонилмочевины. Состав нового торасемида 2 пролонгированного действия - Бритомара был изменен для достижения больших продолжительности действия и клинической эффективности.
 
Ведь огромное влияние на свойства и эффективность препарата оказывает не только основное действующее вещество, но и остальные компоненты. Добиться замедленного высвобождения для пролонгированного эффекта можно с помощью специальных веществ. Натуральный гидрофильный полимер гуаровая камедь в последнее время широко используется для контроля высвобождения вещества из твердой фазы, благодаря чему созданы препараты с замедленным высвобождением или контролируемым высвобождением [1]. Хотя таких препаратовсегодня достаточное количество, высвобождение каждого конкретного вещества может меняться из-за физико-химических характеристик молекулы, количества полимера и добавок. Поэтому важно, что для создания Бритомара были проведены специальные тщательные и многочисленные исследования in vitro для разработки оптимального состава препарата. 
 
Механизм действия 
 
Петлевые диуретики работают в толстом сегменте восходящей части петли Генле связываясь с переносчиком Na+-K+-2Cl-и ингибируя его, практически полностью подавляя перенос NaCl в этом отделе нефрона. Кроме того, препятствуя возникновению положительного трансэпителиального потенциала, петлевые диуретики подавляют реабсорбцию Ca2+ и Mg2+ в толстом сегменте восходящей части петли Генле.
Отличительной особенностью торасемида является то, что он в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом он проявляет большую активность и его действие более продолжительно. 
 
Фармакокинетика 
Фуросемид имеет биодоступность 60%, период полувыведения - 20 минут. Элиминация почками 65%. 
Биодоступность торасемида -около 80%, связь с белками плазмы -более 99%. Элиминация почками 83%, период полувыведения торасемида и его метаболитов у здоровых добровольцев составляет 3-4 часа, причем при почечной недостаточностипериод полувыведения торасемида не изменяется. Около 83% принятой дозы выводится почечными канальцами в неизмененном виде (24%) и в виде преимущественно неактивных метаболитов (M1 - 12%, M3 - 3%, M5 - 41%). 
Физиологичный диурез был достигнут на фоне применения Бритомара.
 
При использовании торасемида немедленного высвобождения (immediate release - IR), активный компонент попадает в системный кровоток через короткий период времени после введения, а затем его концентрация в плазме быстро снижается до субтерапевтических уровней из-за высокого клиренса, что может снизить терапевтическую эффективность. 
 
Эти недостатки могут быть сведены к минимуму при применении Бритомара, поскольку длительное непрерывное воздействие низких концентраций диуретика приводит к усилению его эффекта и снижению числа нежелательных реакций. 
 
Побочные эффекты, противопоказания и лекарственные взаимодействия 
Почти все побочные эффекты петлевых диуретиков связаны с их мочегонным действием и, прежде всего, с водноэлектролитными нарушениями. Бесконтрольное применение петлевых диуретиков может привести к потере большого количества натрия, что чревато гипотнатриемией и уменьшением объемов внеклеточной жидкости. К клиническим проявлениям относят артериальную гипотонию вплоть до шока, снижение СКФ, тромбоэмболии, а при сопутствующем поражении печени -печеночную энцефалопатию.
 
Увеличение поступления натрия в дистальные канальцы, особенно на фоне активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), приводит к увеличению почечной экскреции калия и водорода, а затем и гипохлоремическому алкалозу. При недостаточном потреблении калия возможна гипокалиемия, которая может стать причиной аритмий, особенно у больных, принимающих сердечные гликозиды. Из-за усиленной экскреции магния и кальция возможны дефицит магния (приводит к развитию аритмий) и гипокальциемия (тетания). Ототоксичность проявляется шумом в ушах, снижением слуха, системным головокружением, чувством калейдоскоп кардиологических проблем заложенности в ухе. Снижение слуха в большинстве случаев обратимо. 
 
Ототоксичность чаще возникает при быстром в/в введении, реже при приеме внутрь. Полагают, что этот побочный эффект чаще возникает при применении этакриновой кислоты. Кроме того, петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию (иногда приводит к развитию подагры) и гипергликемию (иногда провоцирует развитие сахарного диабета), повысить уровень ХС ЛПНП и ТГ, снизить уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). К другим побочным эффектам относят появление сыпи, фотосенсибилизацию, парастезию, угнетение кроветворения и расстройства ЖКТ. 
 
Петлевые диуретики противопоказаны при выраженном дефиците натрия, гиповолемии, аллергии к препаратам, содержащим сульфонамидную группу (фуросемид, буметанид, азосемид, пиретанид, трипамид), при анурии, рефрактерной к обычным дозам петлевых диуретиков. 
 
Для снижения риска развития водно-электролитных нарушений необходимо использовать диуретики с пролонгированным действием, как Бритомар
 
Применение В кардиологической практике петлевые диуретики широко используют при ХСН, когда для устранения венозного застоя в малом и большом кругах кровообращения нужно уменьшить объем внеклеточной жидкости. 
 
Лечение диуретиками всегда сопровождается быстрым уменьшением клинических проявлений недостаточности кровообращения -одышки, отеков -и приводит к увеличению толерантности к физическим нагрузкам. Лечение диуретиками должно осуществляться только при наличии симптомов недостаточности кровообращения. Применение мочегонных у пациентов без признаков застойной ХСН не оправданно. Назначение диуретиков должно происходить на фоне уже существующей терапии ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами.
 
Прогрессия симптомов ХСН, нарастание веса пациента за счет отеков требует перехода на петлевые диуретики. При неэффективности стартовых доз петлевых диуретиков всегда рассматривается вопрос о комбинации петлевого и тиазидного диуретиков. 
 
При развитии алкалоза назначение ацетазоламида приводит к улучшению клинической картины. При достижении клинического эффекта всегда показана титрация мочегонных на снижение дозы [2]. 
 
Мочегонная терапия осуществляется только в ежедневном режиме. Прерывистые курсы мочегонной терапии приводят к гиперактивации нейрогормональный систем и росту уровней нейрогормонов. Помимо этого, большой проблемой является нефроповреждающий эффект мочегонных препаратов. Сегодня хорошо известны механизмы, ответственные за нефроповреждающее действие мочегонных препаратов, однако теперь с помощью пролонгированных форм петлевых диуретиков (Бритомар) можно нивелировать некоторые из них. 
 
Так, за счет увеличения периода полувыведения можно избежать феномена «повышенной постдиуретической реабсорбции». А отсутствие быстрого увеличения объема выделяемой мочи не вызывает резкого изменения объема циркулирующей 
крови, а значит не потенцирует избыточный синтез ангиотензина-II и норадреналина, которые приводят к снижению СКФ и ухудшению почечной функции. На сегодняшний день доступен лишь 1 петлевой диуретик с пролонгированным действием (с замедленным высвобождением действующего вещества) - Бритомар
 
Бритомар был зарегистрирован на территории РФ в 2011 году, в Европе хорошо известен и широко применяется с 1992 года (иное торговое наименование). Чтобы доказать его преимущество по фармакоминетическим параметрам в сравнении с торасемидом-IR были проведены специальные исследования. 
 
Главной целью исследования Barbanoj M.J. и соавт. [3] явилась сравнительная оценка биодоступности и биоэквивалентности Бритомара и торасемида-IR. Кроме того, оценивалась фармакокинетика и фармакодинамика обоих препаратов. 
Сравнивались 2 дозы Бритомара с аналогичными дозировками торасемида-IR. Концентрация торасемида в плазме крови измерялась с помощью высокочувствительной спектрометрии. 
 
Параметры биоэквивалентности в плазме крови были следующими: 
  • в группе 5 мг - площадь под кривой концентрация-время от момента t = 0 до последней измеримой концентрации (время t) (AUC(0-t)) составила 1,03 (90% доверительный интервал (ДИ) 0,91-1,17) и С(mах) составила 0,82 (90% ДИ: 0,68-0,98).
  • В группе 10 мг AUC(0-t) составила 1,07 (90% ДИ 0,99-1,14) и С(mах) 0,68 (90% ДИ 0,60-0,78). Бритомар показал достоверно более длительное t(max) в сравнении с торасемидом-IR. Количество торасемида, выявленного в моче через 24 часа после введения, было выше в группе Бритомара при обеих дозировках. Объем мочи и экскреция электролитов с мочой были ниже в группе Бритомара в течение первого часа после приема. Однако натрийурезв этой группе был достоверно больше. Таким образом, несмотря на то, что обе формы показали сходное системное распределение (AUC), у Бритомара был меньший уровень абсорбции (меньшее С(mах) и удлиненный t(max)).

Для оценки фармакокинетического профиля при повторном введении Бритомара в сравнении с торасемидом-IR та же группа авторов провели исследование, в котором образцы крови забирались на 1 день (однократное введение) и на 4 день (повторное введение). Параметры биоэквивалентности были следующими в 1 день -AUCt = 1,07 (90% ДИ 1,02-1,1), C(max)= 0,69 (90% ДИ 0,67-0,73); на 4 день AUC = 1,02 (90% ДИ 0,98-1,05), C(max) = 0,62 (90% ДИ 0,550,70). 

У Бритомара t(max) был длиннее, кроме того, выявлено достоверно более незначительное колебания концентрации препарата в плазме крови. При анализе образцов мочи вывялено, что в группе Бритомара был меньший объем мочи в первые часы после введения. Эпизоды острых позывов к мочеиспусканию появлялись позднее и были субъективно менее интенсивными [4]. 
 
Следующей проблемой у пациентов с ХСН является потеря значительного количества нефронов, а поэтому развивающееся нарушение реабсорбции и выведения обычных препаратов, т.е. происходит нарушение клиренса конкретного препарата. При снижении СКФ<60 мл/мин начинается аккумуляция препарата в сыворотке крови, что помимо влияния на сердечно-сосудистую систему начинает оказывать прямое токсическое воздействие на почку. Если сравнивать петлевые диуретики, то 50% фуросемида выделяется в неизменном состоянии. Оставшиеся 50% подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Т.к. у пациентов с почечной дисфункцией экскреция препарата в тубулярный фильтрат и конъюгация значимо снижена, то период полувыведения в плазме у фуросемида значимо возрастает. 
 
Если говорить о торасемиде, даже его стандартной форме, а не пролонгированного действия, то 80% этого препарата подвергается метаболизму в печени. Т.о. период полувыведения этого препарата у лиц с почечной дисфункцией не будет значимо удлиняться. В то же время при циррозе печени отмечено увеличение AUC (в 2,5 раза) и длительности периода полувыведения торасемида (до 4,8 ч) [5]. Тем не менее, у таких больных за сутки с мочой выводилось около 80% дозы препарата (в неизмененном виде и в виде метаболитов), поэтому кумуляции его при длительном 
приеме не ожидается. 
 
Кроме этого, у торасемида отмечают наличие плейотропных свойств, а именно способности данного препарата ингибировать синтез и депозицию коллагена 1 типа в миокарде у пациентов с ХСН. Кроме того, в отличие от пациентов, получающих фуросемид, у пациентов в группе торасемида снижается концентрация в сыворотке крови C-терминального пропептида проколлагена 1 типа, биохимического маркера миокардиального фиброза [6]. 
 
Помимо этого, отмечаются антиальдостеронные и вазодилатирующие свойства препарата [7]. Торасемид снижает смертность, а также частоту и продолжительность госпитализаций по поводу ХСН. Он также приводит к повышению переносимости физической нагрузок, улучшает ФК ХСН (по NYHA) и качество жизни пациентов. В исследовании TORIC среди 1,377 пациентов с ХСН торасемид привел к достоверному снижению сердечнососудистой смертности в сравнении с фуросемидом [8]. Поэтому Бритомар - торасемид замедленного высвобождения, имеющий сходное системное распределение, но достоверно более медленное всасывание и меньшее колебание концентрации в плазме крови, более выраженный натрийуретический эффект и физиологичный равномерный диурез, крайне перспективен для применения в кардиологической практике. 
 
Перечень литературы содержит 8 наименований и находится в редакции 
Печатается с сокращениями
 
Калейдоскоп кардиологических проблем
17.05.2012
просмотров 11365