Ищете врача или клинику? Поможем найти!

Заболеваемость и смертность при комбинированной терапии в сравнении с монотерапией: post hoc-анализ исследования

Заболеваемость и смертность при  комбинированной терапии в сравнении с  монотерапией: post hoc-анализ исследования

В руководстве, опубликованном Европейским обществом артериальной гипертензии и Европейским кардиологическим обществом (ESH/ ESC) [3], а также в руководстве Объединенного национального комитета по предупреждению, выявлению, диагностике и лечению повышенного артериального давления 7-го пересмотра (JNC 7) [4] антигипертензивное лечение рекомендовано начинать с комбинации препаратов, как альтернативы титрованию, чередованию и последовательному комбинированию понижающих АД лекарственных средств различных классов. Согласно руководству ESH/ESC [3], комбинированная терапия обладает несколькими преимуществами.

Во-первых, применение комбинации двух препаратов в низких дозах позволяет избежать развития побочных реакций [3]. Во-вторых, при лекарственной перегрузке у пациентов снижается приверженность к лечению [5]. Более того, комбинированная терапия позволяет сократить время достижения целевого АД, которое обычно необходимо для длительного подбора эффективной монотерапии [3]. 
Хотя современные данные литературы подтверждают вышеназванные утверждения, остается нерешенным ключевой вопрос: является ли  комбинированная терапия более эффективной, чем монотерапия, в предотвращении сердечнососудистых осложнений? В связи с этим мы выполнили ретроспективный анализ базы данных исследования Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) [6-8]. 
 
Методы 
Для включения в исследование отбирали пациентов в возрасте не моложе 60 лет, у которых показатели систолического АД (САД) в положении сидя находились в пределах 160-219 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) — ниже 95 мм рт. ст. 
После стратификации по клиническим центрам, полу и предшествующим сердечно-сосудистым осложнениям пациентов рандомизировали для проведения двойного слепого лечения либо активными препаратами (n=2398), либо соответствующим плацебо (n=2297). Препараты исследования поэтапно титровали и комбинировали до снижения САД в положении сидя на 20 мм рт. ст. или более либо ниже 150 мм рт. ст. Активное лечение начинали с нитрендипина в дозе 10-40 мг/сут (препарат первой линии). 
 
При необходимости достижения целевого САД данный блокатор кальциевых каналов комбинировали c эналаприлом в дозе 5-20 мг/сут. В группе контроля применяли плацебо, соответствовавшие препаратам, по аналогичной схеме. 
Комитет по конечным точкам, члены которого не были осведомлены о рандомизационном распределении в группы лечения, осуществлял анализ исходов, определенных протоколом исследования. 
Для ведения базы данных и выполнения статистического анализа мы использовали SAS версию 9.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA). 
 
Результаты 
Средний возраст пациентов на момент рандомизации составил 70,2±6,7 года. 
У 515 пациентов, которые во время двойного слепого исследования достигли комбинации нитрендипина с эналаприлом, средний временной интервал между рандомизацией и началом приема эналаприла составил 8,8 мес. У 559 пациентов, получавших соответствующие плацебо, средний временной интервал также составил 8,8 мес. 
 
С начала лечения эналаприлом и до последнего визита в двойном слепом исследовании САД снизилось со 167,6±14,7 до 164,8±16,8 мм рт. ст. в группе плацебо и со 164,2±13,2 до 152,0±13,5 мм рт. ст. в группе комбинации эналаприл + нитрендипин (р<0,001). Уровень ДАД снизился с 85,0±7,9 до 84,2±8,2 мм рт. ст. и с 82,5±7,7 до 78,8±8,3 мм рт. ст. (р<0,001) соответственно. 
Частота сочетания всех сердечно-сосудистых конечных точек была на 42% ниже (р=0,02) у получавших нитрендипин с эналаприлом по сравнению с показателем у получавших комбинацию соответствующих плацебо. Для инсульта (-48%; р=0,072) и сердечной недостаточности (-59%; р=0,057) тенденции были аналогичными (табл. 1). 0,34; р=0,032) со сходными тенденциями для фатального в сочетании с нефатальным инсультом (ОР 0,49; р=0,066), а также для фатальных в сочетании с нефатальными кардиальными событиями (ОР 0,56; р=0,075). 
 
1552 пациента остались на монотерапии, продолжая получать нитрендипин до окончания открытого периода наблюдения, 871 пациент достиг комбинированной терапии нитрендипином с эналаприлом. 
 
Обе группы включали практически одинаковый процент пациентов, изначально рандомизированных для активной терапии и плацебо. Через 2 года после начала активной терапии фактическое снижение АД у получавших комбинированную терапию эналаприлом и нитрендипином в сравнении с оставшимися на монотерапии в среднем составило 3,1 мм рт. ст. для САД (р<0,0001) и -0,1 мм рт. ст. для ДАД (р=0,74). 
 
Проведение комбинированной терапии по сравнению с нитрендипином, применяемым как единственный активный препарат исследования (табл. 2), способствовало достоверному снижению общей смертности (-46%; р=0,0002), сердечно-сосудистой смертности (-35%; р=0,039), сочетания всех фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых конечных точек (-28%; р=0,020), а также фатального и нефатального инсульта (-46%; р=0,020). 
 
При кумулятивной коррекции по полу, возрасту, анамнезу сердечно-сосудистых осложнений, исходному уровню САД и предшествующему антигипертензивному лечению отношение рисков (ОР) было статистически достоверным для всех сердечно-сосудистых событий (ОР 0,49; р=0,0035) и для фатальной в комбинации с нефатальной сердечной недостаточностью (ОР 
 
Обсуждение 
По данным ретроспективного анализа, включавшего двойную слепую и открытую фазы исследования Syst-Eur, было установлено, что комбинированная терапия с использованием нитрендипина и эналаприла по сравнению с соответствующими плацебо и монотерапией только нитрендипином была более эффективной в отношении снижения АД и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. 
Большинство пациентов с АГ нуждаются в применении двух препаратов или более для коррекции АД [3, 4]. Например, в исследовании Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes (ASCOT) при стремлении снизить САД ниже 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм рт. ст. приблизительно у 90% пациентов потребовалось применение двух антигипертензивных препаратов и более [11]. В исследовании Hypertension Optimal Treatment (HOT) для достижения целевых уровней АД использовали в среднем 3,3 препарата [12]. У пациентов группы высокого риска с СД, почечной недостаточностью или предшествующими сердечно-сосудистыми осложнениями количество необходимых препаратов было даже большим [12]. 
 
Отмечена [14, 15] мощная обратная корреляция между приверженностью к приему сердечнососудистых препаратов и количеством применяемых препаратов. В нескольких исследованиях высказано предположение о том, что упрощение режима лечения путем удаления одной таблетки за счет применения комбинации двух антигипертензивных [16] препаратов в фиксированных дозах [17] вместо комбинации двух отдельных таблеток может улучшить приверженность к лечению. 
 
Сравнивая результаты метаанализа, выполненного D.S.Wald et al. [18] (42 клинических исследования (10 968 пациентов)), с данными других метаанализов, в которых изучали те же препараты в разных дозах [19], было установлено, что удвоение дозы одного препарата оказывает примерно в пять раз меньший антигипертензивный эффект по сравнению с комбинацией двух препаратов различных классов. 
Исключительная дилатация артериол и повышение вследствие этого капиллярного давления объясняет отеки голеней, развивающиеся на фоне приема дигидропиридинов [20, 21]. Такие ингибиторы рениновой системы, как ингибиторы АПФ [22, 23] или блокаторы рецепторов ангиотензина [24], индуцируют дилатацию венул, а добавление ингибитора системы ангиотензина к блокатору кальциевых каналов, таким образом, уменьшает выраженность отеков [22-24]. 
 
В соответствии с данными другого источника [22], несколько механизмов могут объяснить, почему комбинация дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов и ингибитора АПФ является клинически эффективной. Во-первых, дигидропиридины приводят к различной степени выраженности рефлекторной активации симпатической нервной системы, в то время как ингибиторы АПФ угнетают симпатическую активность. 
Во-вторых, дигидропиридины вызывают практически исключительную артериолярную вазодилатацию, тогда как сочетание с ингибиторами АПФ приводит к более сбалансированной артериолярной и венулярной вазодилатации. 
Наконец, ингибиторы АПФ являются антагонистами реактивного высвобождения ренина и последующей продукции ангиотензина II в ответ на вазодилататорные и натрийуретические эффекты, ассоциированные с приемом дигидропиридинов. 
Список литературы содержит 30 наименований и находится в редакции 
Печатается с сокращениями 
Журнал therapia
17.05.2012
просмотров 2801

Приложение Doctor.kz


Быстро найти врача и клинику
Записаться на прием к врачу
Скачать: Google PlayApp Store