Обезвреживающая функция печени (детоксикация)
Бактерии и другие патогенные организмы удаляются из крови синусоидов купферовскими клетками, а токсины, которые они выделяют, обезвреживаются в результате биохимических реакций, происходящих в гепатоцитах ( клетках печени ). К обезвреживанию токсинов приводят такие реакции, как окисление, восстановление, метилирование или конденсация с другой органической или неорганической молекулой. После детоксикации эти вещества, теперь уже в виде безвредных продуктов, выводятся почками.
Водорастворимые вещества обычно выводятся в неизмененном виде с мочой или желчью. Жирорастворимые же соединения должны превращаться в менее активные или водорастворимые вещества, в противном случае они могут накапливаться в организме и влиять на его жизнедеятельность. Печень обеспечивает элиминацию многих экзо- и эндогенных соединений. Интенсивность элиминации того или иного соединения зависит от связывания его с белками, активности в его отношении печеночных ферментов и печеночного кровотока. Элиминация ряда веществ в значительной степени происходит уже при первом прохождении через печень крови, оттекающей от ЖКТ через воротную вену.
Существуют два основных способа биотрансформации различных веществ в печени.
Первый из них заключается в химической модификации активного участка вещества путем окисления, восстановления, гидроксилирования, сульфоокисления, дезаминирования, деалкилирования или метилирования. В этих процессах участвуют микросомальные ферменты (монооксигеназы, связанные с цитохромом Р450 и b5), цитоплазматические глутатионтрансферазы и т. д. В результате этих биохимических реакций обычно происходит инактивация лекарственных веществ (например, бензодиазепинов ). Однако некоторые метаболиты бывают активными (например, метаболит кортизона кортизол, преднизона — преднизолон, имипрамина — дезипрамин ), а иногда — токсичными (например, метаболиты изониазида и парацетамола ).
В печени могут, с одной стороны, образовываться высококанцерогенные эпоксидные соединения, с другой — обезвреживаться многие канцерогены.
Некоторые вещества ( барбитураты, галоперидол, глутетимид ) индуцируют микросомальные ферменты печени, особенно цитохром Р450; другие вещества ( хлорамфеникол, циметидин, дисульфирам, декстропропоксифен, аллопуринол ) ингибируют их. Этанол может оказывать оба эффекта. Одновременный прием двух препаратов, метаболизируемых одними и теми же микросомальными ферментами, может привести к усилению или ослаблению фармакологического действия одного из них или обоих.
Активность ферментов, участвующих в данных реакциях, зависит от возраста.
Второй способ печеночной элиминации — это перевод жирорастворимых веществ в водорастворимые (глюкурониды, сульфаты, ацетильные, тауриновые и глициновые производные), которые затем выводятся с мочой или желчью. Наиболее часто происходит реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой, катализируемая глюкуронилтрансферазами. Как правило, конъюгированные формы более водорастворимы и менее активны, чем исходные.
При хронических заболеваниях печени в различной степени изменяются захват, метаболизм и элиминация ряда лекарственных средств. При портокавальном шунтировании снижается элиминация при первом прохождении через печень некоторых препаратов, принимаемых внутрь. Изменение архитектуры печени и нарушение внутрипеченочной гемодинамики при циррозе печени также могут привести к снижению элиминации лекарственных веществ. При гипоальбуминемии возрастает доля свободной фракции препаратов, связывающихся с альбумином, а вследствие этого — их активность.
Снижение активности микросомальных ферментов может привести к замедлению инактивации и элиминации противосудорожных ( фенитоин, фенобарбитал ) и противовоспалительных ( парацетамол, фенилбутазон, глюкокортикоиды ) средств, транквилизаторов, кардиотропных средств ( лидокаин, хинидин, пропранолол ), антибиотиков ( нафциллин, хлорамфеникол, тетрациклины, клиндамицин, триметоприм, рифампицин, пиразинамид ) и многих других препаратов. Это ведет к снижению терапевтической дозы и терапевтического диапазона.
У больных с хроническими заболеваниями печени могут изменяться не только фармакокинетические свойства, но и активность лекарственных средств — так, возрастает чувствительность ЦНС к наркотическим анальгетикам и транквилизаторам.
При острых и хронических заболеваниях печени иногда бывает очень трудно подобрать лечение. Так, бензодиазепины в подобных случаях нередко вызывают печеночную кому. При этом часто бывает очень нелегко понять, чем вызваны возбуждение, спутанность сознания и изменения поведения — ранней стадией печеночной энцефалопатии или бензодиазепинами, наркотическими анальгетиками, барбитуратами и т. д. Необходимо учитывать, что клиренс лекарственных средств у больных с поражением печени может быть самым различным, и поэтому дозы следует подбирать индивидуально, ориентируясь на сывороточную концентрацию препарата.
Механизмы, ответственные за элиминацию лекарственных веществ, могут привести и к образованию гепатотоксичных соединений. Например, парацетамол метаболизируется микросомальными ферментами печени. При этом в качестве метаболита образуется сильнодействующий свободный радикал (предположительно N-ацетилимидохинон ), который может необратимо инактивировать многие ферменты и другие белки, связываясь с их сульфгадрильными группами. В норме токсическое действие этого радикала предотвращается реакцией с восстановленным глутатионом. Однако при передозировке парацетамола или поражении печени запасы глутатиона в гепатоцитах быстро истощаются, и избыток метаболита может привести к инактивации клеточных белков и обширному некрозу гепатоцитов. При передозировке парацетамола необходимо быстро ввести ацетилцистеин — вещество, богатое сульфгидрильными группами.
Хотите читать всё самое интересное о красоте и здоровье, подпишитесь на рассылку!
